Estimation of binding free energies with Monte Carlo atomistic simulations and enhanced sampling, JF Gilabert Navarro – 2020(博士論文)

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Memo

本文未読。ちょっと新規性については読み込めていない。

結合親和性の予測に存在する2つの大きい問題

  • 不十分なサンプリング　←　今回言及するのはこのうちの「タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの推定」のためのサンプリング
  • 不正確なモデル

提案された「タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの推定」のための効率的な方法　※実態は本文を確認する必要がある

  • exploratory enhanced sampling simulation (探索的拡張サンプリングシミュレーション)；結合したコンフォメーションから結合していないポーズにかけて、部分的に偏った高度なサンプリングをもとにシミュレーション
  • longer unbiased simulations ；モジュールから呼び出される非バイアスの長時間シュミレーション。PELE、分子動力学、AdaptivePELE。

exploratory enhanced sampling simulationの価値

  • 本手法は限られた範囲のタンパク質システムの検討に貢献できる
  • 通常の公平なシミュレーションは効率的ではない
  • 他の多くのシステムで適用できる、より洗練された、拡張されたサンプリング方法が必要である

Abstract(自動翻訳)

計算能力の進歩により、計算手法が創薬パイプラインのペースを加速できるという期待が高まっています。そのためには、高速で信頼性が高く、使いやすいツールが必要です。注目を集めている分野の1つは、結合親和性の予測です。そのような方法には、2つの大きい問題があります。不十分なサンプリングと不正確なモデルです。この論文は、最初の問題に取り組むことに焦点を当てています。この目的のために、タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの推定のための効率的な方法の開発を提示します。

高度なサンプリングとより標準的なシミュレーション手法を組み合わせて、より高い効率を実現するプロトコルを開発しました。まず、結合したコンフォメーションから結合していないポーズにかけて、部分的に偏った探索的拡張サンプリングをもとにシミュレーションを実行します。短いシミュレーションの実行し、得られた情報を活用し、統計を収集するためのより公平なシミュレーションをします。このプロトコルの実装はモジュール性と自動化を持たせましたで、従来からある非バイアスの長時間シュミレーションとして、PELE、分子動力学、AdaptivePELEの3つの異なる方法をテストすることができました。 PELEはより少ない計算リソースで済みました、PELEと分子動力学は同様の結果を示しました。どちらも、小さなタンパク質フラグメントシステムや、あまり柔軟でない結合部位を持つタンパク質でうまく機能するようです。どちらも、キナーゼであるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1（ERK2）の結合を正確に再現できませんでした。一方、AdaptivePELEはPELEよりも大幅な改善は見られず、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（URO）の陽性結果と、プロゲステロン受容体（PR）のサンプリングの明らかな欠如がありました。新しいメソッドの開発には、適切に設計された一連のテストシステムの重要性を示しました。タンパク質システムの多様なベンチマークを使用することにより、プロトコルが正確な結果をもたらすことが期待されるケースと、さらなる開発が必要な領域を示しました。このベンチマークは、4つのタンパク質と30を超えるリガンドで構成されており、経路ベースの自由エネルギー法の開発で通常使用されるテストシステムよりもはるかに大きくなっています。

この研究で開発された方法論は、限られた範囲のタンパク質システムの創薬プロセスに貢献できます。他の多くの場合、通常の公平なシミュレーションは十分に効率的ではなく、より洗練された、拡張されたサンプリング方法が必要であることがわかりました。

Memo 2

序論は手法が纏められているので、内容を理解する。特に以下を見る。

  • PELE
  • 分子動力学
  • AdaptivePELE
(手法) 小さなタンパク質フラグメントシステム あまり柔軟でない結合部位を持つタンパク質 それ以外の(難易度の高い)タンパク質 計算コスト
PELE 〇 〇 ×？ 少
分子動力学 〇 〇 ×？ 並
AdaptivePELE △？ △？ ×？ ？
Memo 3

計算ターゲットについて

  • キナーゼであるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1（ERK2）の結合
  • ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（URO）の陽性結果
  • プロゲステロン受容体（PR）のサンプリング

など。このベンチマークは、4つのタンパク質と30を超えるリガンドで構成されており、経路ベースの自由エネルギー法の開発で通常使用されるテストシステムよりもはるかに大きくなっています。